Drama bersiri komedi ringan ini mengisahkan konflik yang terjadi di antara mentua dan menantu perempuannya. Datin Faridah (Rozie Othman), seorang yang berstatus tinggi berusia mencecah 50-an namun masih menjaga penampilan dan imejnya sebagai bekas isteri kepada arwah tokoh korporat terkemuka Malaysia. Datin Faridah amat cerewet dalam segala hal dan selalu inginkan kesempurnaan dalam apa yang dikerjakan kerana beliau bukan sahaja seorang yang disegani malahan beliau memang lahir dalam keluarga yang kaya-raya.

Datin Faridah mempunyai seorang anak lelaki yang bernama Rosyam (Aqasha) yang menjadi pengarang jantung hatinya yang ditatang bagaikan minyak yang penuh sejak lahir walaupun Rosyam telah berumur lewat 20-an. Rosyam adalah seorang pengarah urusan syarikat milik keluarga menggantikan arwah bapanya yang telah lama meninggal dunia. Walaupun namanya gah dalam dunia korporat tetapi tidak dalam soal cinta kerana dia tidak pernah bercinta dan mempunyai pasangan akibat dikawal oleh ibunya.

Datin Faridah bukan sahaja seorang ibu yang bertanggungjawab tetapi boleh dikatakan sebagai seorang diktator yang bertindak mengaturkan segala-galanya buat Rosyam dari segi pelajaran sehinggalah ke warna baju yang hendak dipakai hinggakan Rosyam digelar ’anak mak’ di kalangan kawan-kawannya. Datin Faridah pula berasa gembira dan bangga dapat mengawal anaknya dan selalu berlagak di hadapan rakan-rakannya bahawa dia pandai menjaga anak dan selalu memuji Rosyam dengan mengatakan dia bertuah mendapat anak seperti Rosyam yang menurut segala katanya.

Sehinggalah pada suatu hari Rosyam ingin mengahwini seorang wanita yang baginya sempurna iaitu Nurul Ain (Erra Fazira) tetapi tidak di mata Datin Faridah. Nurul Ain ialah seorang gadis yang hanya memegang diploma dalam bidang perkaunan dan seorang gadis yang walaupun kasar tetapi amat lurus. Dia dibesarkan oleh ayah dan seorang abang yang kedua-duanya mekanik yang menjadikan dirinya kasar dan berpakaian seperti lelaki. Nurul Ain seorang yang tidak pandai berpakaian dan tidak mengikuti arus perkembangan fesyen. Nurul Ain telah kehilangan ibu setelah melahirkannya.

Nurul Ain terlalu gembira bila berkahwin dengan Rosyam kerana baginya ibu mertua setaraf dengan ibu kandung dan tidak sabar-sabar menjalani kehidupan sebagai menantu Datin Faridah tetapi sebaliknya yang terjadi. Nurul Ain cuba memperbaiki segala kelemahan dirinya demi mengambil hati bukan sahaja Datin Faridah tetapi suaminya sendiri supaya dia nampak sempurna di mata mereka.

Dia cuba belajar banyak benda dari memasak sehinggalah cara berpakaian dan disebabkan oleh perangainya yang cuai dan kelam-kabut banyak hal telah berlaku menyebabkan Datin Faridah bukan semakin sayang kepadanya tetapi semakin benci. Walaupun Ain bukan seorang yang berpendidikan tinggi tetapi dia seorang yang masih mengekalkan adab budaya orang Melayu dan sebagai seorang yang beragama Islam kerana itulah pegangan yang diasuh oleh ayahnya.

Rosyam bertemu Nurul Ain ketika menghantar keretanya di bengkel milik abang Nurul Ain. Rosyam terus jatuh cinta pada sikap Nurul Ain yang naif dan jujur. Datin Faridah yang pada mulanya tidak mengizinkan perkahwinan Rosyam dan Nurul Ain akhirnya terpaksa mengalah kerana anak kesayangannya merajuk berhari-hari dengan tidak pulang ke rumah.

Datin Faridah yang mempunyai calon menantunya sendiri terpaksa akur walaupun pada dasarnya dia ingin menghancurkan perkahwinan mereka. Ini kerana baginya Nurul Ain bukan sahaja seorang wanita yang berasal dari golongan bawahan tetapi juga sikap Nurul Ain yang kasar seperti lelaki serta tidak pandai menjaga penampilannya. Setelah anaknya berkahwin, Datin Faridah tidak mengizinkan anaknya untuk berpindah keluar dari rumah beliau dan berpura-pura melayan Nurul Ain dengan baik di hadapan Rosyam tetapi sebaliknya tidak. Bermula dari situlah Nurul Ain diduga dengan bermacam-macam cubaan dari Datin Faridah.

Setiap hari ada sahaja yang tidak kena. Datin Faridah cemburu kepada Nurul Ain kerana sebelum ini hanya beliaulah satu-satunya wanita tempat bergantung harap Rosyam dan beliau takut Nurul Ain merampas dan menguasai Rosyam sepenuhnya. Oleh itu, Datin Faridah memikirkan pelbagai cara untuk menyingkirkan Nurul Ain dalam hidup Rosyam sehinggakan sanggup mencari wanita yang setaraf dengannya untuk menggoda Rosyam supaya Rosyam beralih arah.

Pelbagai cara dilakukan Rosyam untuk menjernihkan keadaan ibu dan isterinya, kebanyakannya menemui jalan buntu. Apakah kesudahan Mertua vs Menantu ini, pastikan anda menontonnya bermula minggu ketiga Aidilfitri tahun ini di Astro Prima saluran 105